Les médicaments GLP-1 comme l'Ozempic et le Wegovy ont été conçus pour le diabète et la perte de poids. Depuis quelques années, les médecins entendent une chose étrange chez leurs patients : sous ces médicaments, les gens boivent moins, presque sans effort. Une nouvelle étude chez la souris publiée dans Neuron retrace enfin un circuit plausible derrière cet effet - un circuit cérébral précis qui semble taillé pour freiner l'alcool.

Ce qu'ils ont fait

Les chercheurs ont administré à des souris du liraglutide, un médicament GLP-1 de la même classe que l'Ozempic et le Wegovy. Ils ont ensuite suivi deux choses : la quantité d'alcool consommée par les animaux, et la libération de dopamine dans le noyau accumbens, le centre de la récompense dans le cerveau. Ils ne se sont pas arrêtés à « le médicament réduit la consommation ». Ils voulaient savoir où, précisément, cet effet se logeait. La piste les a menés jusqu'au septum latéral dorsal (dLS), une région nichée près du centre du cerveau, d'ordinaire associée à l'émotion et au stress, pas à l'addiction. Imagerie calcique pour observer l'activité des neurones en temps réel, chimiogénétique pour activer ou désactiver certains neurones à volonté : ils ont retracé un circuit reliant le dLS à une région voisine, le septum latéral ventral (vLS).

Ce qu'ils ont trouvé

  • Le liraglutide réduisait la consommation d'alcool et atténuait la poussée de dopamine que l'alcool déclenche normalement dans le noyau accumbens, mais seulement quand les récepteurs GLP-1 étaient présents dans le dLS. Quand ce récepteur était bloqué à cet endroit, le médicament cessait de fonctionner.
  • L'alcool seul supprimait l'activité des neurones du dLS. Le liraglutide empêchait cette suppression : il maintenait les neurones actifs au lieu de les faire taire.
  • Réduire au silence les neurones du dLS faisait boire davantage les souris et effaçait entièrement l'effet du liraglutide. À l'inverse, activer artificiellement ces mêmes neurones suffisait à réduire la recherche d'alcool, sans aucun médicament.
  • Les neurones du dLS envoient une connexion inhibitrice vers les neurones du vLS porteurs du récepteur des œstrogènes 1. En manipulant précisément ce lien, les chercheurs modifiaient la quantité d'alcool bue par les souris - la preuve qu'il s'agit bien de la pièce fonctionnelle du circuit.

Ce que ça signifie

Soyons clairs : le résultat est mécanistique, pas clinique. Un circuit de souris, cartographié avec une seule dose ponctuelle, et l'anatomie septale de la souris ne recoupe pas exactement celle du cerveau humain. Personne ne devrait en conclure que le liraglutide est un traitement approuvé contre l'alcool. Ce n'est pas le cas. Passer d'un « circuit identifié chez la souris » à un « médicament approuvé pour le trouble de l'usage de l'alcool » demande des années d'essais chez l'humain qui n'ont pas encore eu lieu.

Ce qui est frappant, c'est la forme du mécanisme. Le liraglutide ne rend pas les souris malades et ne supprime pas la récompense de façon générale. Il actionne un seul interrupteur inhibiteur, dans une seule région précise. Et quand les chercheurs ont désactivé cet interrupteur-là, tout l'effet du médicament sur la consommation a disparu. C'est le genre de résultat net, localisé sur un seul nœud, qui rend une cible thérapeutique intéressante. De quoi imaginer qu'on puisse un jour séparer l'effet suppresseur sur l'alcool de tout le reste - ce que les GLP-1 font à l'appétit et au métabolisme.

Les médicaments GLP-1 touchent déjà des millions de personnes pour le diabète et la perte de poids. Si un circuit comme celui-ci se confirme chez l'humain, l'effet sur l'alcool que les gens rapportent déjà de façon anecdotique cesserait d'être une note de bas de page pour devenir le titre.

Source : Neuron, DOI